Praktyczna kardioonkologia. Wybrane zagadnienia ebook

Spis treści

Okadka

Stopka redakcyjna

O Redaktorach

Autorzy

CZĘŚĆ 1 - Powikania kardiologiczne leczenia przeciwnowotworowego

ROZDZIAŁ 1 - Powikłania kardiologiczne chemioterapii

ROZDZIAŁ 2 - Kardiotoksyczność radioterapii

ROZDZIAŁ 3 - Mechanizmy toksyczności w przebiegu immunoterapii

ROZDZIAŁ 4 - Kardiotoksyczność jako powikłanie leczenia przeciwnowotworowego antracyklinami

ROZDZIAŁ 5 - Powikłania sercowo-naczyniowe w trakcie terapii przeciwnowotworowej z wykorzystaniem antagonistów HER2

ROZDZIAŁ 6 - Powikłania kardiologiczne hormonoterapii raka piersi

ROZDZIAŁ 7 - Powikłania sercowo-naczyniowe hormonoterapii w raku stercza

ROZDZIAŁ 8 - Kardiotoksyczność terapii celowanych

ROZDZIAŁ 9 - Kardiotoksyczność jako powikłanie terapii inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych

CZĘŚĆ 2 - Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego

ROZDZIAŁ 1 - Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego przed włączeniem leczenia onkologicznego i monitorowanie wystąpienia kardiotoksyczności

CZĘŚĆ 3 - Aspekty kardiologiczne wybranych terapii przeciwnowotworowych

ROZDZIAŁ 1 - Nadciśnienie tętnicze u pacjentów z chorobami nowotworowymi

ROZDZIAŁ 2 - Zaburzenia rytmu i przewodzenia u chorych onkologicznych

ROZDZIAŁ 3 - Niewydolność serca jako powikłanie leczenia przeciwnowotworowego – możliwości nowoczesnej farmakoterapii według aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego

ROZDZIAŁ 4 - Postępowanie w ostrym zespole wieńcowym u pacjenta z chorobą nowotworową

ROZDZIAŁ 5 - Kardiologiczne urządzenia wszczepialne u chorych onkologicznych

CZĘŚĆ 4 - Monitorowanie leczenia w codziennej praktyce

ROZDZIAŁ 1 - Kardiologiczne monitorowanie leczenia onkologicznego w codziennej praktyce klinicznej

ROZDZIAŁ 2 - Kardioonkologia 2022 – podsumowanie pierwszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego

Okadka końcowa

Landmarks

Spis treści

Cover

Praktyczna kardioonkologia. Wybrane zagadnienia – biblioteka onkologa praktyka, 2022

© Medical Education sp. z o.o. sp.k., Warszawa 2022

REDAKTORZY

dr hab. n. med. Radosław Grabysa

Oddział Chorób Wewnętrznych, Gastroenterologii i Kardiologii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie Katedra Pulmonologii, Szkoła Zdrowia Publicznego, Collegium Medicum, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski

Klinika Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

RECENZJA

prof. dr hab. n. med. Marcin Grabowski

I Katedra i Klinika Kardiologii, Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Barbara Radecka, prof. UO

Klinika Onkologii, Uniwersytet Opolski, Opolskie Centrum Onkologii im. Prof. Tadeusza Koszarowskiego

PROJEKT OKŁADKI

Inga Król

REDAKTOR PROWADZĄCY

dr Marcin Kuźma

ZASTĘPCA REDAKTOR PROWADZĄCEJ

lek. Andrzej Jabłoński

KOORDYNATOR PROCESU WYDAWNICZEGO

Jadwiga Kowalczyk

SKŁAD I ŁAMANIE

Katarzyna Gadamska-Rewucka

REDAKCJA JĘZYKOWA

Barbara Ramza-Kołodziejczyk

KOREKTA

Małgorzata Różycka, Marcin Kuźma

WYDAWCA

Medical Education sp. z o.o. sp.k.

ul. Kukiełki 3a

02-207 Warszawa

tel.: (0-22) 862 36 63/64

www.mededu.pl

Redaktorzy, Autorzy i Wydawca dołożyli wszelkich starań, aby informacje na temat metod postępowania diagnostyczno-terapeutycznego (w tym dotyczące leków i ich dawkowania) były zgodne ze współczesną wiedzą medyczną. Nie ponoszą oni odpowiedzialności za konsekwencje wynikające z wykorzystywania informacji zawartych w niniejszej publikacji. Ostateczną odpowiedzialność ponosi lekarz prowadzący leczenie.

Wszelkie prawa zastrzeżone.

Żadna część tej pracy nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób (elektroniczny lub inny), włącznie z fotokopiowaniem, nagrywaniem na nośniki magnetyczne, optyczne lub inne media bez zgody wydawcy.

Wydanie I

Warszawa 2022

ISBN 978-83-66892-98-9

O REDAKTORACH

Dr hab. n. med. Radosław Grabysa – ordynator Oddziału Chorób Wewnętrznych, Gastroenterologii i Kardiologii Onkologicznej Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie, adiunkt w Katedrze Pulmonologii Szkoły Zdrowia Publicznego Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie.

Specjalista chorób wewnętrznych i kardiolog. Założyciel i pierwszy przewodniczący oddziału olsztyńskiego Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, członek Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Redaktor naczelny międzynarodowego kwartalnika poświęconego problemom interdyscyplinarnej onkologii „OncoReview”. Lekarz praktyk z bardzo dużym doświadczeniem w zakresie diagnostyki nieinwazyjnej, przede wszystkim nowoczesnej echokardiografii, którą z powodzeniem wykorzystuje na polu kardioonkologii. Jego ostatni, innowacyjny projekt poświęcony wczesnemu wykrywaniu kardiotoksyczności podczas leczenia raka piersi został nagrodzony przez kapitułę konkursu Zdrowa Przyszłość – Inspiracje. W plebiscycie medycznym Hipokrates 2022 został wybrany Kardiologiem Roku w województwie warmińsko-mazurskim.

Nauczyciel wielu adeptów sztuki medycznej. Jego zainteresowania pozazawodowe to przede wszystkim dobra kuchnia, nurkowanie oraz dalekie podróże.

Dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski – profesor w Katedrze Onkologii Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie i kierownik Kliniki Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie.

Specjalista onkolog, autor wielu publikacji z dziedziny onkologii i biologii molekularnej. Zastępca redaktora naczelnego periodyku „Onkologia w Praktyce Klinicznej”. Pomysłodawca i współorganizator Lubelskich Spotkań Onkologicznych – konferencji popularyzującej zagadnienia dotyczące nowoczesnych terapii przeciwnowotworowych.

Członek Polskiego Towarzystwa Onkologicznego oraz European Society of Medical Oncology. Uczestniczy w pracach zespołu doradczego The Cancer Inequalities Registry, the Steering Group on Health Promotion, Disease Prevention and Management of Non-Communicable Diseases, EU.

AUTORZY

Dr hab. n. med. Sławomir Blamek, prof. nadzw. COI

Zakład Radioterapii, Narodowe Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie, Państwowy Instytut Badawczy w Gliwicach

Lek. Agnieszka Chmielewska

Klinika Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

Dr n. med. Beata Czeremszyńska

Katedra Onkologii i Klinika Radioterapii, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

Lek. Agata Grabysa

Oddział Chorób Wewnętrznych, Gastroenterologii i Kardiologii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

Dr hab. n. med. Radosław Grabysa

1. Oddział Chorób Wewnętrznych, Gastroenterologii i Kardiologii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

2. Katedra Pulmonologii, Szkoła Zdrowia Publicznego, Collegium Medicum, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

Lek. Monika Kotyla

Klinika Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

Dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski

Klinika Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

Prof. dr hab. n. med. Jacek Lewandowski

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Ewa Lewicka

Klinika Kardiologii i Elektroterapii Serca, Wydział Lekarski, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Małgorzata Muzolf

Oddział Chorób Wewnętrznych, Gastroenterologii i Kardiologii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

Prof. dr hab. n. med. Sergiusz Nawrocki

Katedra Onkologii i Klinika Radioterapii, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

Lek. Katarzyna Pieniuk

Oddział Onkologii z Pododdziałem Chemioterapii, Warmińsko-Mazurskie Centrum Chorób Płuc w Olsztynie

Dr hab. n. med. Grzegorz Piotrowski

1. Zakład Kardioonkologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

2. Oddział Kardiologii, Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

Dr n. med. Dawid Sigorski

Katedra Onkologii, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

Dr hab. n. med. Maciej Siński

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Mateusz Tajstra

III Klinika Kardiologii, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Lek. Beata Tomaszewska

Klinika Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

ROZDZIAŁ 1

Powikłania kardiologiczne chemioterapii

Beata Tomaszewska

Klinika Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie

Wstęp

Terapia onkologiczna z zastosowaniem tradycyjnych leków cytostatycznych wiąże się z szeregiem działań niepożądanych. Do najpoważniejszych komplikacji mogących stwarzać zagrożenie życia lub, co bardzo istotne w praktyce klinicznej, warunkować kontynuację leczenia nowotworu należą powikłania związane z układem sercowo-naczyniowym. Nie ma obecnie dostępnych terapii w onkologii całkowicie pozbawionych tego ryzyka. W niniejszym rozdziale w zwięzłej formie zostaną omówione grupy cytostatyków o największym potencjale kardiotoksyczności: antracykliny, leki alkilujące i antymetabolity (tab. 1). Znacznie rzadziej powikłania kardiotoksyczne występują w przebiegu terapii z zastosowaniem innych leków, np. taksanów.

Każda terapia onkologiczna może mieć działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy.

Antracykliny

Antracykliny to antybiotyki pierwotnie wyizolowane z kilku gatunków bakterii z rodzaju Streptomyces. Aktualnie stosuje się ich syntetyczne lub półsyntetyczne analogi. Struktura antracyklin sprzyja reakcjom utlenienia–redukcji i powstawaniu wolnych rodników tlenowych (mechanizm bezpośredni), które mogą wywierać efekt przeciwnowotworowy i jednocześnie odpowiadać za toksyczność sercową [1]. Ponadto leki te w pośrednim mechanizmie kardiotoksyczności blokują działanie topoizomerazy II. Efektem tych procesów jest nieprawidłowe dwuniciowe pęknięcie DNA, a w następstwie jego degradacja. Działanie to zostaje najsilniej wyrażone w fazie S cyklu komórkowego.

Najczęstsze wskazania terapeutyczne do stosowania antracyklin to: rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, rak pęcherza moczowego, nowotwory przewodu pokarmowego, mięsaki, a także chłoniak Hodgkina.

Kardiotoksyczność antracyklin

Działanie niepożądane antracyklin na układ sercowo-naczyniowy może się manifestować w postaci ostrej lub przewlekłej. Pojawiająca się tuż po rozpoczęciu leczenia postać ostra występuje rzadko i najczęściej ma charakter zapalenia osierdzia lub mięśnia sercowego. Powikłania przewlekłe można zaklasyfikować do dwóch grup: o wczesnym bądź o późnym początku. W pierwszym przypadku objawy pojawiają się w ciągu roku od zakończenia leczenia, w drugim zaś do rozwoju objawów dochodzi nawet po wielu latach od podania ostatniej dawki [2]. Opisywane powikłania mogą mieć skrajnie różny przebieg kliniczny: od izolowanego wzrostu markerów martwicy mięśnia sercowego do ostrej niewydolności lewej komory, z nagłym zgonem sercowym włącznie [3].

W piśmiennictwie można spotkać podział kardiotoksyczności na typy I i II.

Typy kardiotoksyczności po leczeniu onkologicznym (w tym antracyklinami)

Typ I – charakterystyczny dla antracyklin, jest wczesnym powikłaniem mogącym się pojawić po podaniu pierwszej dawki leku, co udowodniono na podstawie opisu cech uszkodzenia miokardium w badaniu mikroskopii elektronowej [4].

Typ II – niezależny od dawki leku, o różnym stopniu nasilenia objawów klinicznych, przebiega bez zmian w ultrastrukturze miokardium. Ma potencjalnie odwracalny charakter [2]. Ten typ zaburzeń jest specyficzny np. dla trastuzumabu.

Warto zauważyć, że kardiomiopatia poantracyklinowa wiąże się z gorszym rokowaniem w porównaniu z niedokrwiennym uszkodzeniem miokardium [5].

Wśród czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w przebiegu leczenia antracyklinami opisywane są obciążenia indywidualne pacjenta: dodatni wywiad w kierunku schorzeń kardiologicznych, współistnienie innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, i obciążenia powiązane z terapią: łączna kumulacyjna dawka cytostatyku (tab. 2), przebyta radioterapia obejmująca lewą połowę klatki piersiowej (okolica serca, szczególnie z polem napromieniania obejmującym tętnice wieńcowe), stosowanie w przeszłości innych kardiotoksycznych leków przeciwnowotworowych (np. trastuzumabu) [6].

Najważniejsze czynniki ryzyka powikłań po antracyklinach to dodatni wywiad kardiologiczny i dawka kumulacyjna leku, od której zależy toksyczność.

Leki alkilujące

Efekt przeciwnowotworowy tej najstarszej grupy cytostatyków jest warunkowany przez wytworzenie wiązania kowalencyjnego z DNA. Guanina to zasada azotowa najbardziej podatna na wytwarzanie tego wiązania. Dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego. Uszkodzona nić może ulec przerwaniu podczas mitozy lub próby naprawy, co prowadzi do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki). Leki alkilujące mogą również upośledzać czynność komórek poprzez wiązanie z grupami aminową, karboksylową, sulfonową i fosforanami, w których powodują uszkodzenie białek i innych substancji istotnych biologicznie [7]. Leki te działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, jednak ich skuteczność jest najwyższa w komórkach szybko się dzielących. Zastosowanie leków alkilujących obejmuje głównie terapie hematologiczne, raka endometrium, raka płuc i piersi.

Kardiotoksyczność leków alkilujących

Leki alkilujące są substancjami o dużym ryzyku kardiotoksyczności. Niewydolność lewokomorową serca opisywano u 7–28% pacjentów leczonych cyklofosfamidem [5, 8]. Toksyczność zależy głównie od pojedynczej dawki, w mniejszym stopniu od dawki kumulacyjnej. Do manifestacji klinicznej kardiotoksyczności dochodzi najczęściej ok. 3 tygodni od podania leku [9, 10], przeważnie pod postacią arytmii, zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia, wysięku osierdziowego (w skrajnych przypadkach tamponady serca), tachykardii, hipotensji, niewydolności lewokomorowej serca, nagłego zgonu sercowego. Należy podkreślić, że powikłania kardiologiczne wynikające ze stosowania leków alkilujących są obarczone wysoką śmiertelnością, np. 40% w przypadku cyklofosfamidu [8]. Do wczesnego wykrycia powikłań niezbędne jest spoczynkowe badanie elektrokardiograficzne (EKG). Przewlekła niewydolność serca w 50–90% przypadków wiązała się ze zmniejszeniem amplitudy zespołów QRS [11, 12]. Inne zmiany w EKG, pod postacią niespecyficznego uniesienia odcinka ST bądź ujemnego załamka T, mogą być obserwowane także u chorych bezobjawowych [7].

Terapia cyklofosfamidem może powodować zmiany w EKG widoczne także u chorych bezobjawowych.

Cisplatyna istotnie zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponadto jej stosowanie może skutkować rozwinięciem nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca i każdego z powikłań wymienionych w przypadku cyklofosfamidu. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: ból zamostkowy, uczucie nierównego bicia serca, nudności, wymioty, poty, dyspnoe. Migotanie przedsionków to typowe powikłanie spotykane w przebiegu terapii ifosfamidem. Z klinicznego punktu widzenia warto pamiętać, że zarówno cisplatyna, jak i ifosfamid mają duży potencjał nefrotoksyczny.

Antymetabolity

Wspólnym mechanizmem działania tej grupy leków jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolitów) z DNA i zastępowanie ich nieprawidłowymi. W efekcie powstają niewydolne czynnościowo białka o nieprawidłowej budowie oraz dochodzi do tworzenia uszkodzonego DNA niezdolnego do replikacji. Działanie antymetabolitów jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu komórkowego. Leki z tej grupy (poza cytarabiną) cechują się względnie łagodnym działaniem emetogennym, lecz wywołują istotne klinicznie ryzyko uszkodzenia szpiku. Do antymetabolitów zalicza się 5-fluorouracyl – cytostatyk najczęściej na świecie stosowany w terapii guzów litych, głównie nowotworów przewodu pokarmowego, piersi i nowotworów w obrębie głowy i szyi.

Kardiotoksyczność fluoropirymidyn (przede wszystkim 5-fluorouracylu)

Istnieją znaczące rozbieżności w liczbie raportowanych powikłań związanych z tą grupą leków – od ok. 2–4% [13] do 68% [7].

Patomechanizm kardiotoksyczności fluoropirymidyn nie został w pełni poznany. Wśród możliwych mechanizmów wymienia się: uszkodzenie śródbłonka naczyń, niedokrwienie w wyniku wazospazmu naczyniowego, bezpośrednie uszkodzenie kardiomiocytów oraz pośredni wpływ czynników prozakrzepowych. W ocenie histopatologicznej kardiotoksycznego działania 5-fluorouracylu posłużono się modelem zwierzęcym. W tkankach miokardium szczurów poddanych badaniu stwierdzono takie patologie jak krwotoki śródmiąższowe, martwicę włókien mięśniowych, a także widoczne cechy stanu zapalnego [14].

Ból stenokardialny na tle wazospazmu to częste działanie niepożądane 5-fluorouracylu.

Do najczęstszych klinicznych manifestacji powikłań kardiologicznych 5-fluorouracylu należą skurcz tętnic wieńcowych objawiający się bólem stenokardialnym, a także inne objawy zawału mięśnia sercowego, włącznie z nagłym zgonem spowodowanym ostrym niedokrwieniem. Ponadto dużo rzadziej odnotowywano: zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, arytmie komorowe), nadciśnienie tętnicze, hipotensję, zapalenie mięśnia sercowego. Ryzyko tego typu powikłań znacznie rośnie u chorych ze stwierdzoną wcześniej chorobą niedokrwienną serca lub po przebytej radioterapii z napromienianiem lewej połowy klatki piersiowej.

U pacjentów obciążonych zwiększonym ryzykiem warto rozważyć wdrożenie prewencji farmakologicznej. Zastosowanie znajdują tu leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych i nitraty [14].

W przypadku kardiotoksyczności 5-fluorouracylu możliwe jest zastosowanie prewencji farmakologicznej.

Subkliniczna kardiotoksyczność

Międzynarodowe Towarzystwo Kardioonkologii (International Cardio-Oncology Society) w najnowszej definicji kardiotoksyczności [15]podkreśla znaczenie wczesnej diagnostyki i analizy subklinicznej dysfunkcji mięśnia sercowego, prawdopodobnie będącej zjawiskiem znacznie częstszym niż powikłania objawowe. Za prognostycznie istotny uznano spadek wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF,left ventricular ejection fraction) w badaniu echokardiograficznym poniżej 50% lub o ponad 10 punktów procentowych w porównaniu z badaniem wyjściowym. Do cech subklinicznej kardiotoksyczności zaliczono także spadek wartości globalnego odkształcenia lewej komory (GLS, global longitudinal strain) o > 15% oraz nowo stwierdzony wzrost biomarkerów sercowych (troponiny sercowe, mioglobina, peptyd natriuretyczny typu B). Powyższe badania dodatkowe warto wykonywać nie tylko w diagnostyce wstępnej, lecz także w ramach obserwacji, zarówno w trakcie terapii, jak i po jej zakończeniu. Biorąc pod uwagę późne powikłania, zasadne wydaje się zalecanie pacjentom kontroli kardiologicznej nawet po wielu latach od zakończenia chemioterapii.

W diagnostyce kardiotoksyczności niezbędne są badania: EKG, echokardiografia oraz biomarkery uszkodzenia mięśnia sercowego.

Piśmiennictwo

1.McGowan JV, Chung R, Maulik A et al. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther. 2017; 31: 63-75. https://doi.org/10.1007/s10557-016-6711-0.

2.Krzakowski M, Szmit S (ed). Powikłania sercowo-naczyniowe u chorych na nowotwory. Primopro, Warszawa 2019.

3.Bhagat A, Kleinerman ES. Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: Causes, Mechanisms, and Prevention. Adv Exp Med Biol. 2020; 1257: 181-92. http://doi.org/.1007/978-3-030-43032-0_15.

4.Billingham ME, Mason JW, Bristow MR et al. Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphologic changes. Cancer Treat Rep. 1978; 62: 865-72.

5.Gramatyka M. Kardiotoksyczność jako niepożądane działanie w terapii raka piersi. Postępy Hig Med Dośw. 2014; 68: 483-97.

6.Szmit S. Kardiotoksyczność antracyklin – nie tylko dysfunkcja skurczowa lewej komory. Kardiol Pol. 2013; 71(7): 691-4. http://doi.org/10.5603/KP.2013.0155. PMID: 23907901.

7.Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf. 2000; 22(4): 263-302. http://doi.org/10.2165/00002018-200022040-00002.

8.Atalay F, Gulmez O, Ozsancak Ugurlu A. An unusual presentation of an intraosseous epidermoid cyst of the anterior maxilla: a case report. J Med Case Reports. 2014; 8: 252.

9.Ewer MS, Lippman SM. Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol. 2005; 23: 2900-2.

10.Morandi P, Ruffini PA, Benvenuto GM et al. Cardiac toxicity of high-dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 323-34.

11.Gottdiener JS, Appelbaum FR, Ferrans VJ et al. Cardiotoxicity associated with high dose cyclophosphamide therapy. Arch Intern Med. 1981; 141: 758-63.

12.Appelbaum F, Strauchen JA, Graw Jr RG et al. Acute lethal carditis caused by high-dose combination chemotherapy. A unique clinical and pathological entity. Lancet. 1976; I: 58-62.

13.Hassan SA, Palaskas N, Kim P et al. Chemotherapeutic Agents and the Risk of Ischemia and Arterial Thrombosis. Curr Atheroscler Rep. 2018; 20: 10. http://doi.org/10.1007/s11883-018-0702-5.

14.Polk A, Vistisen K, Vaage-Nilsen M et al. A systematic review of the pathophysiology of 5-fluorouracil-induced cardiotoxicity. BMC Pharmacol Toxicol. 2014; 15: 47. http://doi.org/10.1186/2050-6511-15-47.

15.Herrmann J, Lenihan D, Armenian S et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J. 2022; 43(4): 280-99. http://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab674.

ROZDZIAŁ 2

Kardiotoksyczność radioterapii

Sergiusz Nawrocki, Beata Czeremszyńska

Katedra Onkologii i Klinika Radioterapii, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

Patofizjologia, objawy, diagnostyka i leczenie RIHD

Choroba serca wywołana napromienianiem (RIHD, radiation induced heart disease) jest wyjątkowo rzadko rozpoznawana w praktyce klinicznej, gdyż trudno ją odróżnić od chorób serca spowodowanych innymi przyczynami i może się rozwinąć wiele lat po radioterapii. Większość danych epidemiologicznych pochodzi z retrospektywnych analiz grup pacjentów poddanych wieloletniej obserwacji po radioterapii i porównaniu tych informacji z wynikami populacji nieleczonych za pomocą promieniowania. Te często cytowane badania mają szereg ograniczeń metodologicznych, a także nie uwzględniają ogromnego postępu technologicznego, jaki dokonał się w ostatnich 20 latach (oparte są na historycznych, prostych technikach 2D lub 3D, które ze względu na niską precyzję uniemożliwiały oszczędzanie wrażliwych struktur serca podczas radioterapii), dlatego nie mogą być w pełni przekładane na aktualną praktykę kliniczną.

RIHD powstaje po uszkodzeniu przez promieniowanie komórek śródbłonka naczyń serca, na skutek którego następuje przerwanie bariery śródbłonka, wydostanie się poza naczynia albumin, komórek zapalnych oraz płytek krwi. Powoduje to ostry proces zapalny, a gojenie przebiega z tworzeniem tkanki bliznowatej, zmniejszeniem gęstości mikrokrążenia, czego następstwem jest przewlekłe niedokrwienie kardiomiocytów. Choroba objawia się zaburzeniami kurczliwości, przewodzenia, a także przyczynia się do powstania blizn w okolicy pnia aorty i na zastawce mitralnej. Skutkuje również zaburzeniami przepływu krwi i przyspiesza powstawanie blaszek miażdżycowych. Niezależnie od mięśni i naczyń serca promieniowanie może także uszkadzać osierdzie i prowadzić do jego zapalenia (tab. 1).

Ograniczenie dawki radioterapii na serce – skąd wiemy, że jest konieczne?

Rak piersi – podsumowanie doświadczeń

Analiza danych z historycznej dwumilionowej kohorty pacjentek leczonych z powodu raka piersi na całym świecie wykazała zwiększone ryzyko zgonów kardiologicznych (z powodu choroby niedokrwiennej serca, zaburzeń rytmu serca, niewydolności serca, niereumatoidalnych chorób zastawek serca) u osób napromienianych z powodu raka piersi na lewą stronę lewej klatki piersiowej w porównaniu z napromienianymi po prawej stronie oraz chorymi poniżej 60. r.ż., a szczególnie poniżej 40. r.ż. Dane te dotyczą pacjentek leczonych przed 1990 r. W latach 90. XX w. wprowadzono w radioterapii techniki 3D oparte na planowaniu na podstawie tomografii komputerowej (TK). W analizowanej populacji chorych napromienianych po 1990 r. nie wykazano istotnego wzrostu liczby zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca po napromienianiu lewej strony klatki piersiowej w porównaniu z napromienianiem prawej strony. Zależność taka istniała jednak w podgrupie chorych poniżej 60. r.ż.

Toksyczny wpływ radioterapii na serce nasila chemioterapia [1]. Wpływ leczenia systemowego na ryzyko rozwoju kardiomiopatii rozstrzeniowej serca został opisany przez Boekel [2]. Wykazano, że po terapii antracyklinami bez trastuzumabu objawy choroby oceniane w echo serca obserwowano po ok. 10 latach od rozpoznania raka piersi, natomiast po leczeniu trastuzumabem – po ok. 4 latach. Skumulowana dawka antracykliny ≥ 300 mg/m² znacznie (ośmiokrotnie) zwiększa ryzyko kardiomiopatii rozstrzeniowej. Ryzyko to nie jest zależne od średniej dawki promieniowania na serce otrzymanej z radioterapii przez chore nieleczone antracyklinami, natomiast u pacjentek, którym podawano antracykliny i które poddawano radioterapii, przy V20 serca > 20% znacznie wzrasta w porównaniu z V20 serca < 10%.

Na podstawie badań populacyjnych [3] chorych na raka piersi napromienianych w latach 1958–2001 wykazano wzrost ryzyka poważnego incydentu kardiologicznego (konieczność rewaskularyzacji, zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca) o 15,5% na 1 Gy w ciągu 4 lat oraz 7,4% na 1 Gy dawki średniej na serce przez 30 lat po radioterapii. Warto pamiętać, że punktem wyjściowym do oceny wzrostu było ryzyko podstawowe danej pacjentki, np. ryzyko poważnego incydentu kardiologicznego u zdrowej 50-letniej, niepalącej kobiety wynosi ok. 1,9% w ciągu 30 lat i wzrasta do 2,5 % po otrzymaniu 3 Gy dawki średniej na serce, zaś u kobiety obciążonej co najmniej jednym współistniejącym czynnikiem ryzyka rośnie ono do ok. 4,5%. Nie odnotowano dawki progowej, poniżej której to ryzyko nie wzrasta. Do podobnych wniosków doszedł van den Bogaard [4], analizując dane pacjentek współcześnie napromienianych techniką 3D: wzrost ryzyka poważnego incydentu kardiologicznego wynosił 16,3% na 1 Gy dawki średniej na serce w ciągu 9 lat po radioterapii. Lepszym wskaźnikiem ryzyka niż średnia dawka na serce okazała się objętość lewej komory otrzymująca 5 Gy (LV–V5). W analizach udowodniono zależność ryzyka wystąpienia incydentu kardiologicznego od współistnienia cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, przebytego w przeszłości incydentu wieńcowego oraz palenia papierosów w trakcie radioterapii [3–5].

Wdrożenie do radioterapii nowoczesnych łukowych technik rotacyjnych (VMAT, volumetric modulated arc therapy) pozwala na ograniczenie obszaru dużych dawek w sąsiednich narządach kosztem istotnego zwiększenia obszaru otrzymującego małe dawki. Analiza teoretyczna wykazała, że zależność ryzyka wystąpienia incydentu kardiologicznego od średniej dawki na serce ma inny charakter i prawdopodobnie jest mniejsza niż w analizie Darby [6].

Grupa niemieckich ekspertów Niemieckiego Towarzystwa Radioonkologii (DEGRO, Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie) na podstawie opublikowanych danych opracowała zalecenia dotyczące dopuszczalnych dawek promieniowania na serce i jego struktury. Dokument ten może stanowić rzetelną podstawę do stworzenia standardów dla ośrodka radioterapii (tab. 2) [7].

Dane dotyczące późnych powikłań kardiologicznych po napromienianiu raka piersi dotyczą frakcjonowania konwencjonalnego 45–50 Gy/df 1,8–2 Gy. Obecnie powszechnie stosowane jest hipofrakcjonowanie: 26 Gy/df 5 Gy–42,5/2,66 Gy. Dane na temat odległych powikłań takiego napromieniania są skąpe. W badaniach START z hipofrakcjonowaną radioterapią w 10-letniej obserwacji nie wykazano istotnych różnic w częstości występowania incydentów kardiologicznych między grupą pacjentek napromienianych konwencjonalnie a grupą leczoną w sposób hipofrakcjonowany [8]. Wielu autorów wskazuje na konieczność przeliczenia dawek zalecanych na serce i jego struktury zgodnie ze stosownym schematem napromieniania (tab. 2) [9].

Chłoniaki – podsumowanie doświadczeń

Dwie analizy danych dotyczących populacji holenderskiej wykazały, że u pacjentów leczonych z powodu ziarnicy złośliwej ryzyko rozwoju chorób serca podnosi wiek w trakcie leczenia powyżej 35 lat oraz zastosowanie radioterapii, a szczególnie rozległych tzw. pól płaszczowych. Niezależny czynnik stanowi palenie papierosów [10].

Ponadto stwierdzono, że ryzyko uszkodzenia mięśnia sercowego zdefiniowane jako zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej 50% lub obniżenie o ponad 10% od wartości wyjściowej, lub zmniejszenie frakcji skracania lewej komory < 24% zależy od średniej dawki napromieniania na serce i lewą komorę (tab. 3).

Zastosowanie chemioterapii z antracyklinami trzykrotnie zwiększa ryzyko tak zdefiniowanego uszkodzenia mięśnia sercowego niezależnie od radioterapii.

Zauważono także, iż zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego nie były związane z klasycznymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej [11].

Włoscy autorzy na postawie analizy dostępnych publikacji oszacowali u pacjentów leczonych na chłoniaka Hodgkina trzykrotnie większe ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego oraz ok. pięciokrotnie – choroby rozstrzeniowej serca w porównaniu z populacją ogólną. Co istotne, ryzyko to rosło wraz z upływem lat. Należy jednak podkreślić, że są to dane historyczne, z czasu gdy stosowano inne techniki radioterapii niż obecnie. Nowoczesne metody prawdopodobnie pozwalają znacznie obniżyć opisywane ryzyko. Autorzy rekomendują kontrolę funkcji lewej komory serca w badaniu metodą śledzenia markerów akustycznych(2D- STE, 2D speckle tracking echocardiography) u pacjentów leczonych poniżej 25. r.ż., którzy otrzymali dawkę doksorubicyny powyżej 250 mg/m² oraz byli napromienieni na obszar śródpiersia dawką powyżej 30 Gy. Badania te powinny być wykonane po 60. r.ż. W celu monitorowania bezobjawowych chorób serca autorzy sugerują od 10. roku po przeprowadzonej radioterapii na obszar śródpiersia wykonywanie EKG, echokardiografii obciążeniowej lub ocenę uwapnienia tętnic wieńcowych (CAC, coronary artery calcium score) [12].

Po radioterapii śródpiersia obserwuje się też niedomykalność zastawek (zastawki mitralnej i aortalnej). Pojawia się ona ponad 10 lat po napromienianiu i może się nasilać w następnych dekadach [13].

Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca wzrasta niezależnie od otrzymanej dawki promieniowania, co stanowi potwierdzenie braku dawki progowej. Zmiany w naczyniach wieńcowych rozwijają się w proksymalnym odcinku i mogą być wykrywane już w ciągu 5 lat po radioterapii. Najczęściej dotyczą osób napromienianych po 35.–40. r.ż. Ryzyko zgonu z powodu ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego wzrasta siedmiokrotnie u chorych, którzy otrzymali powyżej 35 Gy na obszar śródpiersia.

Ryzyko gromadzenia płynu w worku osierdziowym rośnie po podaniu dawki średniej na osierdzie 40 Gy. Objawy występują rzadko, a interwencji wymaga mniej niż 1% pacjentów [13].

Rak przełyku – podsumowanie doświadczeń

Istotnym czynnikiem ryzyka poważnych powikłań kardiologicznych, takich jak: choroba niedokrwienna serca, objawowy płyn w worku osierdziowym, zaburzenia rytmu serca lub nagły zgon kardiologiczny, jest dawka promieniowania, jaką otrzymuje serce (tab. 5) [15]. Wielu autorów zwraca uwagę na często występujący płyn w worku osierdziowym, aczkolwiek objawowy wysięk występuje u mniej niż 10% pacjentów, a ryzyko pojawienia się tego powikłania jest związane z dawką radioterapii na obszar osierdzia (tab. 5) [16, 17].

Ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka limfoblastyczna – podsumowanie doświadczeń

Poważne wczesne powikłania kardiologiczne obserwuje się do 6 miesięcy po transplantacji komórek krwiotwórczych (HSTC, hematopoietic stem cell transplantation), w skład której wchodzi napromienianie całego ciała (TBI, total body irradiation). Często opisywane są zaburzenia rytmu serca, takie jak: migotanie, trzepotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, a także płyn w worku osierdziowym, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, nagłe zatrzymanie krążenia [18, 19].

Późne powikłania kardiologiczne po procedurze przeszczepowej to złożone zjawisko. Ich ryzyko zwiększa chemioterapia, szczególnie antracykliny, ale też cyklofosfamid, busulfan, melfalan, etopozyd, a także choroby współistniejące u pacjentów dorosłych, w tym: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia, otyłość [19, 20].

Pacjenci, którzy otrzymali napromienianie całego ciała,są zagrożeni rozwojem zespołu cech kardiometabolicznych (cardiometabolic traits). Dotyczy to szczególnie osób poddawanych radioterapii w wieku dziecięcym i młodych dorosłych. Na opisywany zespół składają się: gromadzenie tłuszczu w centralnej części ciała i tłuszczu trzewnego, nadciśnienie tętnicze, insulinooporność, dyslipidemia, podwyższone stężenie cytokin prozapalnych [21]. Wszystkie te czynniki zwiększają ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia.

Autorzy zwracają uwagę, że po przeszczepie allogenicznym ryzyko to może by większe ze względu na wystąpienie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, graft-versus-host disease), której towarzyszą przewlekły stan zapalny oraz zmiany w śródbłonku naczyń krwionośnych, a w konsekwencji rozwój miażdżycy i zakrzepicy. Istotny może być też wpływ czynników genetycznych oraz środowiskowych, takich jak dieta, aktywność fizyczna.

Dawki mieloablacyjne stosowane w TBI wahają się między 10 Gy a 16 Gy. Zalecenia International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILOROG) nie podają ograniczeń dawki na serce, ale na płuca i nerki (tab. 6) [22].

Przewlekła choroba nerek lub włóknienie płuc, które mogą być skutkiem radioterapii, mają wpływ na rozwój dysfunkcji serca [23, 24].

Rak płuca – podsumowanie doświadczeń

Chorzy na raka płuca zwykle są narażeni na występowanie typowych dla palaczy tytoniu chorób układu sercowo-naczyniowego, wyjątek stanowią pacjenci z rzadkimi niezależnymi od tytoniu postaciami raka płuca (z mutacjami genów EGFR, ALK, ROS itp.). Ze względu na do niedawna bardzo złe rokowanie u tych chorych leczonych radioterapią (mediana przeżycia po radykalnej chemioradioterapii chorych w III stopniu klinicznego zaawansowania wynosiła 24 miesiące, a 5-letnie przeżycie – zaledwie 15%) stosunkowo niewiele wiadomo o odległych powikłaniach radioterapii w tej populacji, nie przykładano też dużej wagi do ograniczania dawki promieniowania na struktury serca. Jednak ze względu na istotną poprawę rokowania w tej grupie i nowe metody leczenia systemowego (immunoterapia, leczenie celowane) należy się spodziewać zwiększenia liczby pacjentów żyjących długo po radioterapii, zatem jej potencjalna kardiotoksyczność staje się istotnym zagadnieniem w badaniach i leczeniu raka płuca.

W metaanalizie badań [25] przeprowadzonych do stycznia 2018 r. Zhang i wsp. wzięli pod uwagę 18 doniesień na temat radykalnej chemioradioterapii i cztery prace dotyczące radioterapii stereotaktycznej stosowanej samodzielnie u chorych na wczesnych stopniach zaawansowania nowotworu. Parametry takie jak dawka na serce V30 i średnia dawka na serce (MHD, mean heartdose) w dwóch badaniach wiązały się z gorszym przeżyciem. Inne parametry okazywały się istotne w pojedynczych pracach, ale heterogenność danych i ich retrospektywny charakter uniemożliwiły uzyskanie wiarygodnych zaleceń dotyczących dawek krytycznych na struktury serca.

Analiza kluczowego dla radioterapii badania RTOG 0617, w którym stwierdzono paradoksalne pogorszenie przeżycia u chorych na nieoperacyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) w stopniu III po zastosowaniu wyższej dawki radioterapii (74 Gy vs 60 Gy), wskazuje na potencjalny związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy wyższą dawką promieniowania na struktury serca a podwyższonym ryzykiem zgonu sercowego w analizie wieloczynnikowej [26].

Innymi nowotworami, w których leczeniu stosuje się napromienianie obszaru klatki piersiowej, są grasiczak, międzybłoniak opłucnej, rdzeniak zarodkowy. Występują one rzadko i brak jest publikacji opartych na długich obserwacjach dużych grup pacjentów, jednak także w ich terapii należy pamiętać o monitorowaniu dawki promieniowania na serce i wykorzystywać nowoczesne techniki radioterapii pozwalające na jej zmniejszenie.

Piśmiennictwo

1.Henson KE, McGale P, Darby SC et al. Cardiac mortality after radiotherapy, chemotherapy and endocrine therapy for breast cancer: Cohort study of 2 million women from 57 cancer registries in 22 countries. Int J Cancer. 2020; 147(5): 1437-49. http://doi.org/10.1002/ijc.32908.

2.Boekel NB, Duane FK, Jacobse JN et al. Heart failure after treatment for breast cancer. Eur J Heart Fail. 2020; 22(2): 366-74. http://doi.org/10.1002/ejhf.1620.

3.Darby SC, Ewertz M, McGale P et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2013; 368(11): 987-98. http://doi.org/10.1056/NEJMoa1209825.

4.van den Bogaard VA, Ta BD, van der Schaaf A et al. Validation and Modification of a Prediction Model for Acute Cardiac Events in Patients With Breast Cancer Treated With Radiotherapy Based on Three-Dimensional Dose Distributions to Cardiac Substructures. J Clin Oncol. 2017; 35(11): 1171-8. http://doi.org/10.1200/JCO.2016.69.8480.

5.Taylor C, Correa C, Duane FK et al. Estimating the Risks of Breast Cancer Radiotherapy: Evidence From Modern Radiation Doses to the Lungs and Heart and From Previous Randomized Trials. J Clin Oncol. 2017; 35(15): 1641-9. http://doi.org/10.1200/JCO.2016.72.0722.

6.Schneider U, Ernst M, Hartmann M. The dose-response relationship for cardiovascular disease is not necessarily linear. Radiat Oncol. 2017; 12(1): 74. http://doi.org/10.1186/s13014-017-0811-2.

7.Piroth MD, Baumann R, Budach W et al. Heart toxicity from breast cancer radiotherapy: Current findings, assessment, and prevention. Strahlenther Onkol. 2019; 195(1): 1-12. http://doi.org/10.1007/s00066-018-1378-z.

8.Haviland JS, Owen JR, Dewar JA et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013; 14(11): 1086-94. http://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70386-3.

9.Loap P, Kirova Y. Cardiotoxicity in breast cancer patients treated with radiation therapy: From evidences to controversies. Crit Rev Oncol Hematol. 2020; 156: 103121. http://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.103121.

10.de Vries S, Schaapveld M, Janus CPM et al. Long-Term Cause-Specific Mortality in Hodgkin Lymphoma Patients. J Natl Cancer Inst. 2021; 113(6): 760-9. http://doi.org/10.1093/jnci/djaa194.

11.van Nimwegen FA, Ntentas G, Darby SC et al. Risk of heart failure in survivors of Hodgkin lymphoma: effects of cardiac exposure to radiation and anthracyclines. Blood. 2017; 129(16): 2257-65. http://doi.org/10.1182/blood-2016-09-740332.

12.Oliva S, Puzzovivo A, Gerardi C et al. Late Cardiological Sequelae and Long-Term Monitoring in Classical Hodgkin Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma Survivors: A Systematic Review by the Fondazione Italiana Linfomi. Cancers (Basel). 2021; 14(1): 61. http://doi.org/10.3390/cancers14010061.

13.Ratosa I, Ivanetic Pantar M. Cardiotoxicity of mediastinal radiotherapy. Rep Pract Oncol Radiother. 2019; 24(6): 629-43. http://doi.org/10.1016/j.rpor.2019.09.002.

14.Wirth A, Mikhaeel NG, Aleman BMP et al. Involved Site Radiation Therapy in Adult Lymphomas: An Overview of International Lymphoma Radiation Oncology Group Guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020; 107(5): 909-33. http://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2020.03.019.

15.Hayashi Y, Iijima H, Isohashi F et al. The heart’s exposure to radiation increases the risk of cardiac toxicity after chemoradiotherapy for superficial esophageal cancer: a retrospective cohort study. BMC Cancer. 2019; 19(1): 195. http://doi.org/10.1186/s12885-019-5421-y.

16.Takata N, Kataoka M, Hamamoto Y et al. Risk factors for pericardial effusion after chemoradiotherapy for thoracic esophageal cancer-comparison of four-field technique and traditional two opposed fields technique. J Radiat Res. 2018; 59(3): 291-7. http://doi.org/10.1093/jrr/rry029.

17.Fukada J, Shigematsu N, Takeuchi H et al. Symptomatic pericardial effusion after chemoradiation therapy in esophageal cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013; 87(3): 487-93. http://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2013.07.008.

18.Tuzovic M, Mead M, Young PA et al. Cardiac Complications in the Adult Bone Marrow Transplant Patient. Curr Oncol Rep. 2019; 21(3): 28. http://doi.org/10.1007/s11912-019-0774-6.

19.Oliveira GH, Al-Kindi SG, Guha A et al. Cardiovascular risk assessment and management of patients undergoing hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2021; 56(3): 544-51. http://doi.org/10.1038/s41409-020-01080-1.

20.Armenian SH, Lacchetti C, Barac A et al. Predictors of Late Cardiovascular Complications in Survivors of Hematopoietic Cell Transplantation. J Clin Oncol. 2017; 35(8): 893-911. http://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.5400.

21.Chow EJ, Simmons JH, Roth CL et al. Increased cardiometabolic traits in pediatric survivors of acute lymphoblastic leukemia treated with total body irradiation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16(12): 1674-81. http://doi.org/10.1016/j.bbmt.2010.05.016.

22.Wong JYC, Filippi AR, Dabaja BS et al. Total Body Irradiation: Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018; 101(3): 521-9. http://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.04.071.

23.Seeger W, Adir Y, Barberà JA et al. Pulmonary hypertension in chronic lung diseases. J Am Coll Cardiol. 2013; 62(25 Suppl): D109-16. http://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10.036.

24.Adams MJ, Grant EJ, Kodama K et al. Radiation dose associated with renal failure mortality: a potential pathway to partially explain increased cardiovascular disease mortality observed after whole-body irradiation. Radiat Res. 2012; 177(2): 220-8. http://doi.org/10.1667/rr2746.1.

25.Zhang TW, Snir J, Boldt RG et al. Is the importance of heart dose overstated in the treatment of non-small cell lung cancer? A systematic review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Pays. 2019; 104: 582-9.

26.Bradley JD, Paulus R, Komaki R et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non--small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16: 187-99.

ROZDZIAŁ 3

Mechanizmy toksyczności w przebiegu immunoterapii

Tomasz Kubiatowski

Klinika Onkologii i Immunoonkologii z Oddziałem Dziennym Terapii Onkologicznej, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie